La valutazione del rischio tossicologico è alla base della cleaning validation
La cleaning validation (o convalida della pulizia) è la metodologia utilizzata per dimostrare in maniera riproducibile che dopo un adeguato lavaggio un impianto o un’attrezzatura non contengono sostanze o materiali che possano compromettere la qualità del prodotto successivo fabbricato nel medesimo impianto.
Questa metodologia si inserisce nel contesto delle buone pratiche di fabbricazione (Good Manufacturing Practices, GMP) e si applica alle attrezzature e ai componenti a diretto contatto con il materiale prodotto. Inizialmente sviluppata per il settore farmaceutico, la cleaning validation è estesa oggi anche al settore alimentare.
I documenti di riferimento, che richiamano in modo forte i principi-cardine del risk assessment, sono essenzialmente due:
- le linee guida elaborate dalla Commissione Europea in tema di buone pratiche di fabbricazione (Allegato 15)
- la linea guida elaborata dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA) per l’identificazione dei rischi negli impianti multi-prodotto (le cosiddette shared facilities).
La centralità del PDE nella cleaning validation
L’allegato 15 stabilisce che i criteri di accettabilità dei residui di un determinato prodotto debbano basarsi su valutazioni di tipo tossicologico; in particolare viene richiesto di stabilire la dose consentita giornaliera (Permitted Daily Exposure, PDE) sulla base di informazioni farmacologiche e tossicologiche specifiche, così come stabilite dalla linea guida dell’EMA “Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities”.
Il ruolo del tossicologo
Il valore di PDE rappresenta la dose di una specifica sostanza alla quale è improbabile che si verifichi un effetto avverso in un individuo che vi sia esposto per tutta la vita. Il valore di PDE definisce quindi un limite di esposizione health-based che può essere utilizzato per definire i limiti di accettabilità dei residui di principi attivi o di altri composti (es. detergenti) dopo le operazioni di pulizia degli impianti e delle apparecchiature.
La valutazione tossicologica alla base della determinazione del PDE comprende più fasi:
- ricerca e valutazione della letteratura biomedica relativa alla sostanza in esame
- identificazione dei pericoli e individuazione dell’effetto critico
- determinazione del livello di dose al quale non si osservano effetti avversi per la salute (NOAEL) per l’effetto critico individuato
- in assenza di NOAEL, individuazione del valore di LOAEL (livello di dose più basso al quale si osservano effetti avversi per la salute)
- derivazione del valore di PDE attraverso l’utilizzo ponderato di molteplici fattori di sicurezza che tengano conto delle incertezze legate ai dati utilizzati (specie animale, durata dello studio, ecc.).
La determinazione del valore di PDE deve essere eseguita da una persona esperta che abbia una adeguata competenza ed esperienza sia in ambito tossicologico che farmacologico, per poter tenere adeguatamente conto di tutti i dati disponibili e delle differenze di natura farmaco-tossicocinetica e farmaco-tossicodinamica che si presentano – talora insidiosamente – in questo genere di valutazioni. Possono altresì rendersi necessari ulteriori adattamenti e approfondimenti del percorso valutativo qualora siano coinvolti prodotti destinati all’età pediatrica o all’uso in gravidanza o in allattamento.
